Đại Thánh Vô Song - Monkey King: The One And Only xoay quanh câu chuyện về bốn Thầy Trò Đường Tăng đang có cuộc hành trình đi Tây Thiên thỉnh Kinh. Thì Ngộ Không lại vô tình làm mất lòng tin bởi sư phụ, Khi Đường Tăng đang nghi ngờ đồ đệ Ngộ Không của mình đang sát hại người vô tội một cách bừa bãi, khiến mối quna hệ của cả hai dần xa cách. Không những vậy, một hôm bọn họ bị lạc vào một thôn trang và gặp được Tiểu Thất, một con hồ ly xinh đẹp nhưng đang ốm yếu, tính mạng đang bị đe dọa. Vì vậy, người anh trai của Tiểu Thất đã bắt đầu kế hoạch tấn công bốn thầy trò để có thể cứu lấy mạng sống của em gái mình. Liệu, Ngộ Không và Đường Tăng có bỏ qua mọi chuyện và cùng nhau chiến đấu để tiếp tục cuộc hành trình đi thỉnh kinh?
